Atherobesity - DFG KFO 152 "Fett und Gefäß"

Zusammenfassung

Die klinische Forschergruppe ”Atherobesity: Fett und Gefäß” hat zum Ziel, die Ursachen des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Erkrankungen – bis hin zu den molekularen Mechanismen – bei Patienten mit Adipositas aufzuklären und damit die Grundlagen für erfolgreiche Strategien zur Prävention und Intervention der Adipositas-assoziierten frühzeitigen Atherosklerose zu schaffen. Sie geht von der Hypothese aus, dass aus dem Fettgewebe adipöser Patienten Signale kommen, die zu einer gestörten Endothelfunktion und Atherosklerose beitragen. Hierzu wird die Expertise aus drei komplementären klinischen Fächern (pädiatrische Endokrinologie, Endokrinologie/Diabetologie, Kardiologie/Angiologie) mit einer Arbeitsgruppe aus einem naturwissenschaftlichen Fach (Biochemie) verknüpft.

In der ersten Förderphase sollte untersucht werden, ob bereits bei kindlichem Übergewicht ein Zusammenhang zwischen Adipositas mit atherogenem Serumprofil und endothelialer Dysfunktion besteht, der durch gezielte Intervention positiv beeinflusst werden kann (TP1). In einer klinischen Studie wurde geprüft, ob eine chronische inflammatorische Aktivierung im Fettgewebe durch körperliche Aktivität und medikamentöse Interventionen reversibel ist und ob Adipozyten oder Immunzellen im Fettgewebe die entscheidende Rolle bei diesem Prozess spielen (TP2). Außerdem sollten biologische Unterschiede zwischen viszeralem und subkutanem Fettgewebe in klinischen und tierexperimentellen Studien und im Zusammenhang mit der individuellen Endothelfunktion beim Menschen untersucht werden (TP3). In einem in vitro Ansatz sollte geprüft werden, ob Adipozyten über freie Fettsäuren und Adipokine direkt die Endothelfunktion beeinflussen (TP4). Dabei sollten auch neue atherogene Moleküle identifiziert werden (TP4). In einem molekular ausgerichteten Projekt wurden an Zellmodellen direkte Wechselwirkungen der Signaltransduktionswege von Adipokinen, insbesondere Adiponektin, und Insulin untersucht. Die Fokussierung lag bei Mechanismen, die eine Relevanz für das Endothel haben (TP5).

In der aktuellen zweiten Förderphase konnte die KFO 152 um zusätzliche Projekte erweitert werden. Die Forschungen der ersten Phase werden in Folgeprojekten fortgeführt. Es ist Ziel, den direkten Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Adipositas und Frühstadien der Atherosklerose im Kindesalter näher zu charakterisieren und die Interaktion von atherogenen Faktoren aus dem Fettgewebe und der regenerativen Kapazität des Endothels zu untersuchen (TP1). Im Teilprojekt 3 (TP3) wurden Moleküle identifiziert, die wesentlich zu den biologischen Unterschieden zwischen viszeralem und subkutanem Fettgewebe beitragen. Dabei soll spezifisch die Rolle der bone morphogenetic proteins (BMP) -2, -4, -7 sowie Progranulin (TP3) funktionell und bei der Entstehung des viszeralen Fettverteilungstyps charakterisiert werden (TP3). Zur Untersuchung der biologischen Relevanz des replication initiating factor 1 (Repin1) bei der Entstehung der Adipositas in vivo wurde ein Repin1 knockout Mausmodell generiert (TP6). In einem grundlagenwissenschaftlich ausgerichteten Projekt sollen an Zellmodellen die Funktion und Signaltransduktionswege der Adipozytokine Adiponectin, Vaspin und Chemerin auf molekularer Ebene charakterisiert werden (TP5). Aus Vorarbeiten des Teilprojektes 5 (TP5) entstand ein neues Projekt zur Charakterisierung von Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (Nampt) als Bindeglied zwischen NAD-Biosynthese und Stoffwechsel (TP7). In einem weiteren neuen Projekt soll untersucht werden, ob eine chronische inflammatorische Aktivierung im Fettgewebe bei Adipositas ein Risikofaktor der männlichen Infertilität darstellt (TP8). Durch die Integration eines Projektes zur genetischen Regulation der Atherosklerosedisposition und Adipositas bei LDL-Rezeptor defizienten BALB/c und C57BL/6 Mäusen (TP9) im Rahmen einer Klinischen Forschergruppe ergeben sich hervorragende Synergien durch die Kombination komplementärer Fachgebiete unter gemeinsamer Nutzung sich ergänzender, etablierter klinischer Kollektive. Es wird weiterhin möglich sein, wissenschaftliche Fragestellungen auf den Ebenen der klinischen Studien, tierexperimentellen Untersuchungen, insbesondere unter Einbeziehung transgener und knockout Tiermodelle, in vitro-Systemen und der Grundlagenforschung koordiniert zu bearbeiteten. Dabei profitieren die primär klinisch ausgerichteten Arbeitsgruppen vom Methodenspektrum der beteiligten Grundlagenforschungsgruppen und die Ergebnisse der Grundlagendisziplinen können in klinischen Studien auf deren Relevanz geprüft werden.

Impressum | Kontakt | 2014 Autor: Prof. Dr. M. Blüher