Atherobesity - DFG KFO 152 "Fett und Gefäß"

Teilprojekt 7: Charakterisierung von Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (Nampt) als Bindeglied zwischen NAD-Biosynthese und Stoffwechsel

Teilprojektleiter:

 

Dr. rer. nat. Antje Garten Prof. Dr. med. Wieland Kiess
Medizinische Fakultät, Pädiatrisches Forschungszentrum Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche
Universität Leipzig Universitätsklinikum Leipzig AöR
Liebigstraße 21 Liebigstraße 20a
04103 Leipzig 04103 Leipzig
Tel.: +49 341 97 26504 Tel.: +49 341 97 26000
Fax: +49 341 97 26069 Fax: +49 341 97 26009
antje.garten@medizin.uni-leipzig.de wieland.kiess@medizin.uni-leipzig.de

 

Zusammenfassung des Teilprojekts:

Nampt ist ein Schlüsselenzym der humanen NAD-Biosynthese ausgehend von Nicotinamid. Intrazellulär beeinflusst Nampt die Aktivität von NAD-abhängigen Enzymen (z.B. Sirtuine), die in die zelluläre Stressantwort sowie den Zellmetabolismus eingreifen. Im Mausmodell bewirkt aus Adipozyten sezerniertes Nampt über die Produktion von Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) eine Steigerung der Insulinsekretion. Aufbauend auf unseren bisherigen Ergebnissen wollen wir 1) die Funktion von intrazellulärem Nampt im Stoffwechsel humaner Hepatozyten charakterisieren sowie 2) die Bedeutung von sezerniertem Nampt für den humanen Glucosestoffwechsel untersuchen. Die Experimente werden am HepG2-Zellmodell und zur Verifizierung an humanen Hepatozyten durchgeführt. 1) Mit Hilfe eines induzierbaren Nampt-Überexpressionsmodells wird der Einfluss der Nampt-Aktivität auf metabolische Endpunkte des Glucose- und Lipidstoffwechsels analysiert. Zusätzlich wird untersucht, inwieweit die Nampt-Expression die Resistenz gegenüber zellulärem Stress beeinflusst. 2) Die enzymatische Aktivität von extrazellulärem Nampt wird durch einen Enzymassay und Messung von NMN und NAD per HPLC quantifiziert. Anschließend wird die biologische Wirkung von NMN auf den Glukosemetabolismus verschiedener Zellmodelle (Messung relevanter Zellantworten wie Glukoseaufnahme, Glykogensynthese) analysiert.

Publikationen:

  1. Revollo JR, Körner A, Mills KF, Satoh A, Wang T, Garten A, Dasgupta B, Sasaki Y, Wolberger C, Townsend RR, Milbrandt J, Kiess W, Imai S. Nampt/PBEF/Visfatin regulates insulin secretion in beta cells as a systemic NAD biosynthetic enzyme. Cell Metab. 2007;6:363-75.
  2. Garten A, Petzold S, Körner A, Imai S, Kiess W. Nampt: linking NAD biology, metabolism and cancer. Trends Endocrinol Metab. 2009;20:130-8.
  3. Garten A, Petzold S, Barnikol-Oettler A, Körner A, Thasler WE, Kratzsch J, Kiess W, Gebhardt R. Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT/PBEF/visfatin) is constitutively released from human hepatocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2010;391:376-81.
  4. Vogel R, Garten A, Klammt J, Barnikol-Oettler A, Kiess W. Activation of Erk1/2 phosphorylation but not of Akt/Pkb through an inducible CSF1R/IRR-receptor construct in INS-1E beta-cells. Arch Physiol Biochem. 2010;116:128-36.
  5. Olesen UH, Petersen JG, Garten A, Kiess W, Yoshino J, Imai SI, Christensen MK, Fristrup P, Thougaard AV, Bjorkling F, Jensen PB, Nielsen SJ, Sehested M. Target enzyme mutations are the molecular basis for resistance towards pharmacological inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase. BMC Cancer. 2010;10:677.
  6. Friebe D, Neef M, Kratzsch J, Erbs S, Dittrich K, Garten A, Petzold-Quinque S, Blüher S, Reinehr T, Stumvoll M, Blüher M, Kiess W, Körner A. Leucocytes are a major source of circulating nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)/pre-B cell colony (PBEF)/visfatin linking obesity and inflammation in humans. Diabetologia. 2011;54:1200-11.
  7. Spinnler R, Gorski T, Stolz K, Schuster S, Garten A, Beck-Sickinger AG, Engelse MA, de Koning EJ, Körner A, Kiess W, Maedler K. The adipocytokine Nampt and its product NMN have no effect on beta-cell survival but potentiate glucose stimulated insulin secretion. PLoS One. 2013;8:e54106.
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